原标题：谁的悲剧？印度白血病仿制药走私火爆
《我不是药神》未映先火！
7月4日上午，《我不是药神》提档7月5日公映，比原定7月6日提前一天。上周末《我不是药神》全国大规模点映，两天拿下4928.36万跻身周票房榜第五名。
该片还未正式上映，但该片点映数据显示，《我不是药神》猫眼目前实时票房已有1.12亿元，猫眼评分9.7。7月3日凭4757万点映票房夺下内地单日票房冠军，目前点映累计票房已达1.08亿人民币。
《我不是药神》究竟讲了一个什么故事，以至于爆火？
其实，这个故事很简单，但也很现实。
徐峥扮演的男主角程勇，一个贫穷的中年离异男，最初因家庭压力渴望发财，开始违法代购印度“假药”格列宁——一种治疗慢粒白血病的抗癌药物，他从一个交不起房租、倒卖印度神油的商贩，一跃成为印度仿制药“格列宁”的独家代理商，被病患们冠以“药神”的称号…
此电影并非纯粹虚构，而是有活生生的“案例”。
2014年，有“中国代购抗癌仿制药第一人”之称的陆勇。
电影《我不是药神》原型陆勇 片方供图
陆勇于34岁那年被确诊慢性粒细胞白血病，吃了两年抗癌药格列卫，花费56.4万，后来他改用印度仿制药，价格只要1/20。
之后，他还帮助其他白血病病友从印度规模性地购入”格列卫”的便宜仿制药而被起诉“销售假药罪”，后在北京被逮捕。因上千名病友集体写信请求对陆勇从轻处罚，最后以公检部门撤销起诉，陆勇被释放结束。
“法里容情”虽令人动容，但背后也反映出尖锐的社会问题，即国内大病患者看病难、看病贵的现实——尤其是那些吃不起原研药的“癌症病人”，也很难有渠道买到合适的仿制药。
‘格列宁’，到底值什么价？
整个电影的核心矛盾，就围绕着这种叫做‘格列宁’（电影中为化名）的药的价格。在讨论它具体值多少钱之前，笔者先说下慢性粒细胞性白血病的发病原理，前面也说了，当9号和 22 号染色体交互易位之后，会产生费城染色体及 BCL-ABL 融合基因。
而致病的根源就在于，这种融合基因可以编码出 BCL-ABL 融合蛋白，它具有很强的酪氨酸激酶活性，可以激活多条信号转导途径，同时还能对细胞周期进行调控，导致细胞恶性增生，具体表现为细胞的正常凋亡出现障碍，降低骨髓基质细胞之间的粘附性，介导粒系细胞增殖与转化等等，最终导致慢性粒细胞性白血病的发生。
中期细胞荧光原位杂交里呈现的费城染色体
关于这种病的治疗，在 90 年代或以前，只能使用化疗干扰素，羟基尿及骨髓移植等等治疗手段。也就是影片中那些病人如果得不到药，只能接受的治疗方式。
1990 年时，瑞士一家医药公司开发出了一种专门针对此病的药伊马替尼（Imatinib），这家公司在 1996 年兼并了另外一家公司，组成了后来的瑞士制药巨头*制药，也就是电影中的那家。而伊马替尼在商品化之后，有了一个新的商用名字——‘格列宁’（电影中的化名）。是的，影片中的所有爱恨情仇，都是有它而起。
‘格列宁’，或者说伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的机制，就在于它可以通过结合 ATP 上接近 BCR-ABL 这个结合位点而工作，锁死它以关闭或自抑制结构，因此抑制了酪氨酸激酶的活性。
‘格列宁’的治病机制
更重要的一点在于（对癌症治疗有兴趣的请关注这里），由于 BCR-ABL 酪氨酸激酶只存在于肿瘤细胞中，而不存在于正常细胞中，所以伊马替尼的工作原理，可以被视为一种标靶向的治疗，针对一个靶子攻击而不误伤，结果就是只有癌细胞通过伊马替尼药物而死亡，不会损伤到正常细胞。
而且，伊马替尼的这种治疗方式，是在癌症治疗中第一个真正意义上的靶向治疗，也为后来治疗其他癌症起到了重要的参考性作用。
‘格列宁’的临床效果数据
可以说，‘格列宁’的诞生，是众多医疗专家的科研结晶：大量研究者通过筛选药物库，来寻找那种有机物才是那一发指向标靶的子弹，可以高效抑制蛋白质。随着不断地筛选，他们终于发现了 2-苯基氨基嘧啶这个化合物。再通过进行了大量的测试之后，又确定了引入甲基和苯甲酰胺基的修饰，来帮助它增强结合性能，从而产生了伊马替尼。伊马替尼的开发者布莱恩·德鲁克尔、尼古拉斯·莱登，也获得了 2009 年美国拉斯克奖和 2012 年日本国际奖。
用通俗一点来说，某种意义讲研发这种新药品的过程，基本上就和《阴阳师》里抽 SSR 是一样的撞大运概念。而‘格列宁’更是一张神级 SSR。
生命无价，但是人类科技的结晶，是有价的。所以，关于‘格列宁’的定价高昂，你可以说它不合理，但也可以说，它在当时确实值那个价。换一个角度想想，如果没有巨大商业价值潜力的驱动，没用暴利的诱惑，会有那么多专家组成的团队出于完完全全的人道主义，花费巨额经费和人力进行高效开发吗？（不多扯了，多说又会扯到经济自由化的利与弊了）
还有一个需要知道的点：前面提到的瑞士*制药公司开发药物，并不是只有‘格列宁’，它投入了八百多亿资金研发，最终能保证研发成功的只有 21 种，能够大卖的更是只有‘格列宁’等几款。暴利面前，医药企业也终究是商人。所以，风险和利益并存，也是促使‘格列宁’‘天价’的一个原因。
为什么，印度仿制药便宜？
和很多人想象中并不一样的是，印度仿制药并不是什么见不得光的事业，相反，证明了某些印度相关领导在这方面具有相当的前瞻性，毕竟说白了，只不过是规则的合理利用罢了。在具体聊到这个话题之前，笔者先简单科普下所谓专利药和仿制药：
专利药，是指申请专利的新化合物单体药，在专利期内，只有拥有该药品专利或者取得专利授权的公司，才能够生产。
而仿制药（Generic drugs），是指专利药品的化合物专利到期后，其他厂家所生产的和专利药化合物成分一模一样的药物（具体的生产工艺和配料比例可能会不同）。
其实针对仿制药，也有简单的申请步骤（ANDA），通过这个流程需要证明仿制药和专利药的化合物一模一样，并具有相同的生物等效应和有效性。而差别在于，仿制药一般不需要进行临床试验，其申请时间和花费的经费，都远较专利药为少。
其实仿制药最早的始作俑者并不是印度，而是美国。1984 年，美国有 150 种药品专利期到了，药厂觉得无利可图，于是不愿意将继续开发其后续版本。按当时法规，如果有其他厂家希望继续生产这些药品，必须要重新走一遍新药开发的流程，还要申请新的专利。
仿制药（黄）和专利药（蓝）的价格对比
正是在这样的大环境下，美国出台了著名的‘哈茨·沃克曼法案’，同意新厂只需证明自己的药和原药化合物相同，药效一样，就可以生产，从此，就出现了所谓的‘仿制药’。
可以说，印度恰恰是‘哈茨·沃克曼法案’的最大受益者。
在上世纪 70 年代之前，印度国内的医药市场被跨国制药企业所垄断，因此沿用的是仍然是过去殖民地时期的专利法，对医药产品给予较强的保护。直到 1970 年时，印度颁布了《专利法》，取消了医药产品的专利，使印度本土制药企业可以合法地仿制那些跨国制药企业的专利药品。
在此之后，印度还颁布了一系列的法规和政策，目的就在于压低国内的药价，同时鼓励本土制药企业大举开发仿制药。在这样的保护机制之下，原来占据主导地位的外国药企遭遇到了灭顶之灾，它们再也无法阻挡本土的疯狂仿制，也降低了印度在引入或者开发先进药品的积极性。此外，印度法律对外资股权的严格限制，使原有外资医药企业大量流出。
伴随着这个仿制药的大风口，印度制药企业彻底腾飞了。他们不但加速仿制药 ANDA 的申请，还利用贸易知识产权协定（TRIPS）关于 WTO 新成员国过渡期的规定，进行国际扩张，把市场扩大到全球范围。在本世纪初，印度制药企业已经牛逼到满世界收购其他制药公司的地步……不少美国、德国、日本的制药企业都被印度本土公司所兼并。
自 1991 年以来，印度制药业的年增长幅度保持在 10% 以上，远远高于印度国内的 GDP 增幅。而印度政府税收中更是有 15% 直接来源于制药产业。印度生产的超过 2/3 的仿制药，通过出口到其他的发展中国家，因此印度已发展成为世界第四大药品生产国，产量占全球药品产量份额的 8%。
可以说，印度本土制药企业充分利用了规则，加上自身劳动力廉价、成本低廉的巨大优势， 向欧美出口大宗原料药、中间体、成品制剂和生物制剂，成为了欧美医药巨头的货源。更重要的是，印度本土药企也在仿制药的生产过程中，积累了大量的经验、学习到了先进的技术，为他们本国开发自己的专利药打下了深厚的基础。
‘印度格列宁’，到底是个啥？
影片中很直接地展现给我们，印度的仿制药企业的的确确在光明正大地生产‘格列宁’的仿制药。并且，这种仿制药在效果上与原版的‘格列宁’区别不大，由于省却了巨大的研发成本，且无须支付专利费，因此仿制药的价格只有原专利药的十分之一。
这样的事情，当然瑞士制药公司是看不下去的，凭啥老子栽树你乘凉？
所以，瑞士制药公司后来迅速研发出了一个新版本的‘格列宁’，并在 1998 年 7 月时，向印度钦奈（Chennai）专利委员会申请授予‘甲磺酸伊马替尼 β 结晶体形式’的专利，要求对伊马替尼的新版本‘格列宁’进行专利保护。
瑞士‘格列宁’
请先记住这个‘β 结晶体形式’，这种晶型相比之前的老版本‘格列宁’的‘α 晶型’更具流动性、稳定性，具有更强的吸收性，这些特性使得患者对药品的吸收至少可以提高 30%。在影片中其实也涉及到这两种版本，但是没有仔细地去说，笔者在下面会继续再讲相关的事情。
不出意外，瑞士制药公司的专利申请被印度当局驳回，在此之后他们开始和印度方面进行了长达 7 年的官司诉讼。瑞士制药公司的理由很简单：你印度不是1995 年就加入 WTO 了吗？那就得按照我们的规矩来办啊。而且你们哭穷，那我也送了你们免费药嘛：当年瑞士制药公司的捐赠项目曾为超过 6600 名印度患者提供了免费的‘格列宁’。
印度民众抗议瑞士制药公司的高价药
而印度最高法院却吃透了 WTO 对成员国过渡期的政策，利用 TRIPS 的协定的规则进行合理斗争，终于达成的妥协，是等到 10 年之后印度过渡期满，再颁布新的《专利法》，废除了不允许食品、药品等产品获得专利权的禁止条款。
这个新《专利法》，看似结束了印度仿制药的时代，但事实上印度当局仍然一直驳回瑞士制药公司关于新版‘格列宁’的专利申请。因为印度法律禁止向‘更新但是与原有药物形式上没有根本不同的药物’授予专利。一次次的诉讼中，印度最高法院始终认定，‘新格列宁’这种改进型药品‘不符合创新和独创两项标准’。
印度街头的药店
事实上，印度法律从来都不允许跨国制药企业轻微修改配方，从而申请延长药品专利保护期的做法。笔者认为，这其实和印度政府高度重视本国的医疗体系有着极其重大的关系：印度上亿的底层民众，如果连基本的看病都得不到保障，那么国家就一定会出现不可估量的动荡。毕竟，生存是马斯洛需求体系的最底层。
再举一个例子，印度宪法中就规定了全民的免费医疗，事实上不仅仅是印度国民，哪怕其他国家的外国人，只要你人在印度，到公立医院看病除了医药费之外，所有的挂号费、检查费、就诊费甚至包括营养餐，都是免费的。只不过公立医院大量排队、脏乱差这些都是无法避免的了，所以有钱人还是会选择私立医院。
印度拥挤的公立医院
说回来，电影中一开始所出现的‘印度格列宁’，是印度 Natco 制药公司所生产的，当地的商品名称叫做 Veenat。这种药在中国并没有得到药监局批准，所以在中国属于一种非法药品。影片里程勇之所以要偷偷摸摸见不得人，就是因为这个原因。
至于 VEENAT 的药效，一般认为它和瑞士制药公司的老版‘格列宁’相比，的确没有太大区别。为什么要强调这一点，请大家继续往下看。
印度版‘格列宁’：Veenat
来源：中经医健资本圈综合丁香园、第一财经报道
