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谁的悲剧?印度白血病仿制药走私火爆

中国经营报

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原标题:谁的悲剧?印度白血病仿制药走私火爆

《我不是药神》未映先火!

7月4日上午,《我不是药神》提档7月5日公映,比原定7月6日提前一天。上周末《我不是药神》全国大规模点映,两天拿下4928.36万跻身周票房榜第五名。

该片还未正式上映,但该片点映数据显示,《我不是药神》猫眼目前实时票房已有1.12亿元,猫眼评分9.7。7月3日凭4757万点映票房夺下内地单日票房冠军,目前点映累计票房已达1.08亿人民币。

《我不是药神》究竟讲了一个什么故事,以至于爆火?

其实,这个故事很简单,但也很现实。

徐峥扮演的男主角程勇,一个贫穷的中年离异男,最初因家庭压力渴望发财,开始违法代购印度“假药”格列宁——一种治疗慢粒白血病的抗癌药物,他从一个交不起房租、倒卖印度神油的商贩,一跃成为印度仿制药“格列宁”的独家代理商,被病患们冠以“药神”的称号…

此电影并非纯粹虚构,而是有活生生的“案例”。

2014年,有“中国代购抗癌仿制药第一人”之称的陆勇。

陆勇于34岁那年被确诊慢性粒细胞白血病,吃了两年抗癌药格列卫,花费56.4万,后来他改用印度仿制药,价格只要1/20。

之后,他还帮助其他白血病病友从印度规模性地购入”格列卫”的便宜仿制药而被起诉“销售假药罪”,后在北京被逮捕。因上千名病友集体写信请求对陆勇从轻处罚,最后以公检部门撤销起诉,陆勇被释放结束。

“法里容情”虽令人动容,但背后也反映出尖锐的社会问题,即国内大病患者看病难、看病贵的现实——尤其是那些吃不起原研药的“癌症病人”,也很难有渠道买到合适的仿制药。

‘格列宁’,到底值什么价?

整个电影的核心矛盾,就围绕着这种叫做‘格列宁’(电影中为化名)的药的价格。在讨论它具体值多少钱之前,笔者先说下慢性粒细胞性白血病的发病原理,前面也说了,当9号和 22 号染色体交互易位之后,会产生费城染色体及 BCL-ABL 融合基因。

而致病的根源就在于,这种融合基因可以编码出 BCL-ABL 融合蛋白,它具有很强的酪氨酸激酶活性,可以激活多条信号转导途径,同时还能对细胞周期进行调控,导致细胞恶性增生,具体表现为细胞的正常凋亡出现障碍,降低骨髓基质细胞之间的粘附性,介导粒系细胞增殖与转化等等,最终导致慢性粒细胞性白血病的发生。

关于这种病的治疗,在 90 年代或以前,只能使用化疗干扰素,羟基尿及骨髓移植等等治疗手段。也就是影片中那些病人如果得不到药,只能接受的治疗方式。

1990 年时,瑞士一家医药公司开发出了一种专门针对此病的药伊马替尼(Imatinib),这家公司在 1996 年兼并了另外一家公司,组成了后来的瑞士制药巨头*制药,也就是电影中的那家。而伊马替尼在商品化之后,有了一个新的商用名字——‘格列宁’(电影中的化名)。是的,影片中的所有爱恨情仇,都是有它而起。

‘格列宁’,或者说伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的机制,就在于它可以通过结合 ATP 上接近 BCR-ABL 这个结合位点而工作,锁死它以关闭或自抑制结构,因此抑制了酪氨酸激酶的活性。

更重要的一点在于(对癌症治疗有兴趣的请关注这里),由于 BCR-ABL 酪氨酸激酶只存在于肿瘤细胞中,而不存在于正常细胞中,所以伊马替尼的工作原理,可以被视为一种标靶向的治疗,针对一个靶子攻击而不误伤,结果就是只有癌细胞通过伊马替尼药物而死亡,不会损伤到正常细胞。

而且,伊马替尼的这种治疗方式,是在癌症治疗中第一个真正意义上的靶向治疗,也为后来治疗其他癌症起到了重要的参考性作用。

可以说,‘格列宁’的诞生,是众多医疗专家的科研结晶:大量研究者通过筛选药物库,来寻找那种有机物才是那一发指向标靶的子弹,可以高效抑制蛋白质。随着不断地筛选,他们终于发现了 2-苯基氨基嘧啶这个化合物。再通过进行了大量的测试之后,又确定了引入甲基和苯甲酰胺基的修饰,来帮助它增强结合性能,从而产生了伊马替尼。伊马替尼的开发者布莱恩·德鲁克尔、尼古拉斯·莱登,也获得了 2009 年美国拉斯克奖和 2012 年日本国际奖。

用通俗一点来说,某种意义讲研发这种新药品的过程,基本上就和《阴阳师》里抽 SSR 是一样的撞大运概念。而‘格列宁’更是一张神级 SSR。

生命无价,但是人类科技的结晶,是有价的。所以,关于‘格列宁’的定价高昂,你可以说它不合理,但也可以说,它在当时确实值那个价。换一个角度想想,如果没有巨大商业价值潜力的驱动,没用暴利的诱惑,会有那么多专家组成的团队出于完完全全的人道主义,花费巨额经费和人力进行高效开发吗?(不多扯了,多说又会扯到经济自由化的利与弊了)

还有一个需要知道的点:前面提到的瑞士*制药公司开发药物,并不是只有‘格列宁’,它投入了八百多亿资金研发,最终能保证研发成功的只有 21 种,能够大卖的更是只有‘格列宁’等几款。暴利面前,医药企业也终究是商人。所以,风险和利益并存,也是促使‘格列宁’‘天价’的一个原因。

为什么,印度仿制药便宜?

和很多人想象中并不一样的是,印度仿制药并不是什么见不得光的事业,相反,证明了某些印度相关领导在这方面具有相当的前瞻性,毕竟说白了,只不过是规则的合理利用罢了。在具体聊到这个话题之前,笔者先简单科普下所谓专利药和仿制药:

专利药,是指申请专利的新化合物单体药,在专利期内,只有拥有该药品专利或者取得专利授权的公司,才能够生产。

而仿制药(Generic drugs),是指专利药品的化合物专利到期后,其他厂家所生产的和专利药化合物成分一模一样的药物(具体的生产工艺和配料比例可能会不同)。

其实针对仿制药,也有简单的申请步骤(ANDA),通过这个流程需要证明仿制药和专利药的化合物一模一样,并具有相同的生物等效应和有效性。而差别在于,仿制药一般不需要进行临床试验,其申请时间和花费的经费,都远较专利药为少。

其实仿制药最早的始作俑者并不是印度,而是美国。1984 年,美国有 150 种药品专利期到了,药厂觉得无利可图,于是不愿意将继续开发其后续版本。按当时法规,如果有其他厂家希望继续生产这些药品,必须要重新走一遍新药开发的流程,还要申请新的专利。

正是在这样的大环境下,美国出台了著名的‘哈茨·沃克曼法案’,同意新厂只需证明自己的药和原药化合物相同,药效一样,就可以生产,从此,就出现了所谓的‘仿制药’。

可以说,印度恰恰是‘哈茨·沃克曼法案’的最大受益者。

在上世纪 70 年代之前,印度国内的医药市场被跨国制药企业所垄断,因此沿用的是仍然是过去殖民地时期的专利法,对医药产品给予较强的保护。直到 1970 年时,印度颁布了《专利法》,取消了医药产品的专利,使印度本土制药企业可以合法地仿制那些跨国制药企业的专利药品。

在此之后,印度还颁布了一系列的法规和政策,目的就在于压低国内的药价,同时鼓励本土制药企业大举开发仿制药。在这样的保护机制之下,原来占据主导地位的外国药企遭遇到了灭顶之灾,它们再也无法阻挡本土的疯狂仿制,也降低了印度在引入或者开发先进药品的积极性。此外,印度法律对外资股权的严格限制,使原有外资医药企业大量流出。

伴随着这个仿制药的大风口,印度制药企业彻底腾飞了。他们不但加速仿制药 ANDA 的申请,还利用贸易知识产权协定(TRIPS)关于 WTO 新成员国过渡期的规定,进行国际扩张,把市场扩大到全球范围。在本世纪初,印度制药企业已经牛逼到满世界收购其他制药公司的地步……不少美国、德国、日本的制药企业都被印度本土公司所兼并。

自 1991 年以来,印度制药业的年增长幅度保持在 10% 以上,远远高于印度国内的 GDP 增幅。而印度政府税收中更是有 15% 直接来源于制药产业。印度生产的超过 2/3 的仿制药,通过出口到其他的发展中国家,因此印度已发展成为世界第四大药品生产国,产量占全球药品产量份额的 8%。

可以说,印度本土制药企业充分利用了规则,加上自身劳动力廉价、成本低廉的巨大优势, 向欧美出口大宗原料药、中间体、成品制剂和生物制剂,成为了欧美医药巨头的货源。更重要的是,印度本土药企也在仿制药的生产过程中,积累了大量的经验、学习到了先进的技术,为他们本国开发自己的专利药打下了深厚的基础。

‘印度格列宁’,到底是个啥?

影片中很直接地展现给我们,印度的仿制药企业的的确确在光明正大地生产‘格列宁’的仿制药。并且,这种仿制药在效果上与原版的‘格列宁’区别不大,由于省却了巨大的研发成本,且无须支付专利费,因此仿制药的价格只有原专利药的十分之一。

这样的事情,当然瑞士制药公司是看不下去的,凭啥老子栽树你乘凉?

所以,瑞士制药公司后来迅速研发出了一个新版本的‘格列宁’,并在 1998 年 7 月时,向印度钦奈(Chennai)专利委员会申请授予‘甲磺酸伊马替尼 β 结晶体形式’的专利,要求对伊马替尼的新版本‘格列宁’进行专利保护。

请先记住这个‘β 结晶体形式’,这种晶型相比之前的老版本‘格列宁’的‘α 晶型’更具流动性、稳定性,具有更强的吸收性,这些特性使得患者对药品的吸收至少可以提高 30%。在影片中其实也涉及到这两种版本,但是没有仔细地去说,笔者在下面会继续再讲相关的事情。

不出意外,瑞士制药公司的专利申请被印度当局驳回,在此之后他们开始和印度方面进行了长达 7 年的官司诉讼。瑞士制药公司的理由很简单:你印度不是1995 年就加入 WTO 了吗?那就得按照我们的规矩来办啊。而且你们哭穷,那我也送了你们免费药嘛:当年瑞士制药公司的捐赠项目曾为超过 6600 名印度患者提供了免费的‘格列宁’。

而印度最高法院却吃透了 WTO 对成员国过渡期的政策,利用 TRIPS 的协定的规则进行合理斗争,终于达成的妥协,是等到 10 年之后印度过渡期满,再颁布新的《专利法》,废除了不允许食品、药品等产品获得专利权的禁止条款。

这个新《专利法》,看似结束了印度仿制药的时代,但事实上印度当局仍然一直驳回瑞士制药公司关于新版‘格列宁’的专利申请。因为印度法律禁止向‘更新但是与原有药物形式上没有根本不同的药物’授予专利。一次次的诉讼中,印度最高法院始终认定,‘新格列宁’这种改进型药品‘不符合创新和独创两项标准’。

事实上,印度法律从来都不允许跨国制药企业轻微修改配方,从而申请延长药品专利保护期的做法。笔者认为,这其实和印度政府高度重视本国的医疗体系有着极其重大的关系:印度上亿的底层民众,如果连基本的看病都得不到保障,那么国家就一定会出现不可估量的动荡。毕竟,生存是马斯洛需求体系的最底层。

再举一个例子,印度宪法中就规定了全民的免费医疗,事实上不仅仅是印度国民,哪怕其他国家的外国人,只要你人在印度,到公立医院看病除了医药费之外,所有的挂号费、检查费、就诊费甚至包括营养餐,都是免费的。只不过公立医院大量排队、脏乱差这些都是无法避免的了,所以有钱人还是会选择私立医院。

说回来,电影中一开始所出现的‘印度格列宁’,是印度 Natco 制药公司所生产的,当地的商品名称叫做 Veenat。这种药在中国并没有得到药监局批准,所以在中国属于一种非法药品。影片里程勇之所以要偷偷摸摸见不得人,就是因为这个原因。

至于 VEENAT 的药效,一般认为它和瑞士制药公司的老版‘格列宁’相比,的确没有太大区别。为什么要强调这一点,请大家继续往下看。

来源:中经医健资本圈综合丁香园、第一财经报道

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