1991年2月，在工厂生产一线干了16个年头的陈国担任广东省番禺县榄核镇党委副书记、镇长，从此开始步入政坛。此后，他先后担任过广东省番禺市政府副市长，番禺市委副书记、番禺市政府市长等职务。2000年2月，陈国调任广东省花都市委副书记、花都市政府市长。
主政花都期间，陈国提出“发展第一，经济第一，工业第一，汽车第一”的发展思路，主打机场牌、汽车牌。
花都汽车产业的崛起和发展与陈国主政花都的时间几乎重合。2001年至2004年，风神汽车、东风汽车、东风日产乘用车等一批大项目先后落户花都，汽车产业跃升为花都区的三大支柱产业之一，“花都板块”也成为广州汽车产业的重要组成部分。
2005年后，陈国进入广州市政府，担任广州市政府秘书长。2007年1月后，陈国任广州市副市长。担任副市长期间，陈国主要分管民生领域工作。
“民生”工作的“‘惠民66条’和‘补充17条’合起来是83条，我占了大概30多条。”陈国曾笑言。天河核心区和同德围“治堵”、“双到”扶贫、大接访、构建全市应急管理体系、残疾人无障碍设施建设等等民生大事，都属于陈国分管的工作范围。“件件有回音、件件有落实。”在2011年的“信访积案百日行动”中，面对信访问题，陈国表示绝不找借口推诿“踢皮球”。
“两个亚运”期间，陈国担任了广州亚残运会组委会副秘书长、广州亚运亚残运会运行总指挥部突发事件应急处置组组长。
亚残运前，陈国曾多次实地检查广州市的无障碍设施建设，并督促落实改善。国际残奥委员会主席克雷文评价广州的无障碍设施说，“从下飞机到目的地，没有任何不便”。
