来源：中国新闻周刊
“这项技术仍处于非常早期的阶段，
出现严重副作用的可能性很高。”
能使青光眼患者恢复视力的治疗方法，真的来了？
日前，美国生物技术公司Life Biosciences公布了细胞重编程疗法ER-100的Ⅰ期临床试验最新数据。这是全球首个逆龄基因治疗临床试验，通过向受试者眼部注入“返老还童”基因，首批参与的3名开角型青光眼患者均呈现出良好的耐受性，且2人出现了视力改善早期迹象。
中国老年学和老年医学学会抗衰老分会原主任委员何琪杨对《中国新闻周刊》表示，临床试验结果初步证明该方法对人类青光眼患者有疗效，但还需长时间、多样本的检验来验证其实际效果。
公开资料显示，Life Biosciences成立于2017年，由哈佛大学医学院遗传学系教授大卫·辛克莱担任联合创始人兼董事长。该公司致力于开发细胞再生疗法，将衰老细胞恢复到更年轻、更健康的状态。
图/视觉中国
“世界重新变亮了”
ER-100于今年1月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，6月正式启动。
依据美国国立卫生研究院官网信息，ER-100旨在治疗与年龄相关的视神经退行性疾病，这类疾病以视网膜神经节细胞受损为特征。视网膜神经节细胞是连接眼睛和大脑的主要神经元，由于该细胞不能自然再生，受损会导致永久性视力损伤。
Life Biosciences官网介绍，该试验获批的适应证包括开角型青光眼和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。开角型青光眼本质由眼压升高引起，是老年人失明的主要原因。非动脉炎性前部缺血性视神经病变是50岁以上成年人最常见的急性视神经病变，会因血流不足而突然导致视力丧失。目前两种眼病均无有效治愈方法。该试验计划至多纳入18名受试者，包括12名开角型青光眼患者，6名非动脉炎性前部缺血性视神经病变患者。
具体而言，该试验以腺相关病毒为载体，将发挥关键作用的“返老还童”基因OSK注入患者眼球。这里用到的腺相关病毒经过特殊改良，消除了传染病风险。患者还需同步口服多西环素以激活OSK基因的表达。
北京大学第一医院眼科主任医师吴元告诉《中国新闻周刊》，多西环素在此过程中起到“开关”的作用，以确保OSK基因产生视网膜神经节细胞重编程所需的蛋白质。所谓细胞重编程，就是将人类体细胞退回类似胚胎干细胞的状态，再使其重新分化为纤维细胞、神经细胞等各种成熟细胞类型。
Life Biosciences官网介绍，Ⅰ期临床试验第56天，3名开角型青光眼受试者接受了汉弗莱视野测试（一项眼科检查）。结果显示，有2人视野中，大于等于28%的范围呈现出大于4分贝的改善。
“视野丢失情况，能反映视神经是否受损及受损程度，这是青光眼最核心的特征。”吴元分析称，青光眼的既往治疗手段有限，只能通过调控眼压间接延缓病情，无法实现视力恢复。这项新疗法直接对视网膜神经节细胞进行干预，通俗来说，就是使患者看到的世界重新变亮了。
细胞重编程疗法示意图
科学家尝试修复视神经细胞，红色为神经纤维（资料图）
“这项测试数据显示了具备临床意义的视野恢复，是我看到的第一个有如此显著效果的临床试验。”中国工程院院士、首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心主任王宁利对《中国新闻周刊》表示。
依据Life Biosciences官网信息，当前该试验没有报告不可接受的毒性反应、特别关注的不良事件或严重不良事件。所有报告的不良事件均与手术、用于抑制炎症反应的类固醇或既往病史有关，与ER-100没有直接关系。该公司首席科学官莎伦·罗森茨韦格-利普森表示，基于Ⅰ期临床试验的积极结果，该试验的数据安全监测委员会建议将下一组患者的剂量增加至初始剂量的3倍，以确定最佳剂量，并评估安全性。
“可复制这一过程”
“返老还童”基因OSK，是Oct4、Sox2、Klf4三个基因的合称，其科学依据源自2012年的诺贝尔生理学或医学奖。
获奖者日本科学家山中伸弥发现，利用Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc四个基因能进行细胞重编程。然而，因c-Myc基因与畸胎瘤形成密切相关，这种方法可能会导致细胞生长失控，存在致癌风险。
辛克莱团队发现，c-Myc基因并非启动细胞重编程所必需。十多年前，他们就开创性地将c-Myc基因排除在实验之外，仅使用OSK基因对青光眼小鼠进行细胞“部分重编程”。c-Myc基因能促进细胞分裂，加速重编程进程。将这种基因剔除也就意味着，辛克莱团队并非想让成熟细胞直接回到原始的胚胎干细胞状态，只是让它们“更年轻”。
彼时，辛克莱团队的华人博士生吕垣澄是青光眼小鼠实验的主要负责人。据美国《时代》杂志10月9日报道，吕垣澄曾一度难以仅用OSK基因重新编程小鼠的视网膜神经节细胞，一次次实验都失败了。“但当时至少还有一个因素对我们有利。去除c-Myc基因使得其他三个基因足够小，我们能够将OSK基因放入动物的腺相关病毒载体中。”吕垣澄说。
2018年，吕垣澄的实验成功了。他向辛克莱发送了第一只青光眼小鼠的图像，这只小鼠的视网膜神经节细胞与其已失去的视神经之间的连接得到了再生。吕垣澄问辛克莱看到了什么，辛克莱回答道：“未来。”
2020年，辛克莱团队在《自然》上发表了青光眼小鼠研究的结果，经过OSK基因治疗的小鼠出现了视力丧失进程逆转的迹象。该疗法与研究团队目前正在进行的试验中所用的疗法非常相似。据美国有线电视新闻网2022年报道，辛克莱曾表示：“我乐观地认为，我们可以复制这一过程，从蝙蝠到羊，从鲸鱼到人类，这个过程都存在。我们已在小鼠身上做到了这一点。我想不出为什么它不能在人类身上发挥作用。”
“谨慎乐观”
据美国有线电视新闻网报道，辛克莱曾表示，虽然现代医学可以治疗疾病，但并没有解决根本原因。“对于大多数疾病来说，根本原因就是衰老本身。例如，当我们逆转小鼠大脑等器官的年龄时，痴呆症就会消失。我相信延缓和逆转衰老将是未来治疗大多数人类疾病的最佳方法。”
ER-100自获得FDA批准后便备受行业关注。据美媒报道，今年年初，ER-100吸引了Altos Labs、 Retro Biosciences等硅谷公司数亿美元的投资，并得到了许多科技巨头的支持。“细胞部分重编程技术就像生物世界的人工智能，这是每个企业家都希望资助的事。”硅谷知名的天使投资人卡尔·普弗莱格表示，当时Life Biosciences一直在寻求额外的资金支持来继续推进研究。
“我认为细胞部分重编程是非常强大的技术，潜力很高，但也可能更具挑战性。”山中伸弥今年8月接受美媒采访时表示。山中伸弥对部分重编程持谨慎乐观的态度，他认为，由于这类技术相对较新，目前尚不清楚重编程后的细胞，在功能和安全性上是否与正常发育的成体细胞完全相同。
“如果能在人体中安全使用，细胞部分重编程技术将带来巨大益处。”美国预防医学公司Optispan的联合创始人马特·凯伯林今年6月接受《自然》杂志采访时表示，“但当前，这项技术仍处于非常早期的阶段，出现严重副作用的可能性很高。”
吴元分析，Life Biosciences首先选择眼部开展试验，是因为人体眼部区域位置较浅，给药操作容易实现。与此同时，眼球虽小但组织成分齐全，结缔组织、神经组织等都能在眼部找到。眼部组织分区也相对清晰，组织混杂情况较少，便于观察评估。
但Life Biosciences并不满足于此。罗森茨韦格-利普森对美媒表示，如果这种方法持续安全并显示出益处，那么眼部疾病可能只是恢复不同种类细胞活性的开始。“我们现在拥有大量动物数据支持，实验室报告了动物大脑、膝盖、背部和肝细胞中有潜力的发现，表明这不仅是一种单器官现象，也可能有机会治疗多种与年龄相关的疾病。”
罗森茨韦格-利普森也强调，公司正以“一次只针对一种年龄相关疾病”的速度推进研究。“我们目前并不打算实现全身年轻化。希望有一天能做到。”她说。
何琪杨对《中国新闻周刊》表示，现阶段相关研究大多面向衰老带来的继发性病变，针对局部疾病设计干预靶点，成功率更高。想要实现全身层面的衰老干预难度较大。
“OSK基因以腺相关病毒为载体，如果作用于全身，腺相关病毒可能会导致身体出现不可预知的风险，如免疫风暴等。因此，找到组织结构简单的退行性病变部位开展此类研究相对安全，但这类部位在身体中并不多。”吴元表示。
吴元认为，ER-100的下一步研究还需对疗效、剂量关系、功能情况做准确评估，同时要监测细胞蛋白的表达情况。“虽然细胞部分重编程技术希望使细胞回到更年轻的状态，但可能存在的风险是，后续细胞未按期分化为视神经细胞。一旦出现这种情况，就可能在眼部引发各类问题。因此，研究人员还必须关注潜在的并发症与副作用。”
