细胞中的代谢调控机制，一直是一个亟待解开的科学问题。很多代谢疾病比如糖尿病、肥胖症、脂肪肝，都是由于代谢调控失衡所导致的。
特别是随着人类饮食习惯的改变，比如高油高糖食品的过量摄入，导致各类代谢病的发病率开始急剧增加。
同时，这些代谢病也是滋生癌症和心脑血管疾病等其他高致死病的温床。比如，在新冠疫情期间，代谢疾病患者群体往往也是感染新冠病毒的高危人群。
那么，为何代谢失衡会增加罹患其他疾病的风险？具体的细胞调控机制是什么？能否以这些机制为靶点来研制抗代谢病药物或抗癌药物？
南开大学校友、美国约翰霍普金斯大学博士毕业生、美国加州大学旧金山分校博士后研究员杨浩君，在刚开始做博士后之时，和另一位博士后同事合作研究了 mRNA 翻译过程和肥胖症的关系。
图丨杨浩君（来源：杨浩君）
期间，她在无意中发现当脂肪酸处于低营养状态之时可以激发一个 mRNA 翻译通路。而这个低营养状态下的脂肪酸增加和禁食状态中的血液状况非常相似。
因此，在完成和同事的合作研究之后，杨浩君启动了一项新的研究：即在小鼠里研究 mRNA 翻译调控对于禁食状态下的代谢调控。
禁食，自古以来都被视为是一个养生之道，道教也有辟谷养身之说。
近年来，很多科学研究发现禁食可以治疗一些代谢紊乱，同时还能增加免疫，甚至还能起到抗癌效果。
但是，禁食对身体产生有益效果的机制是什么？尤其在分子层面有着怎样的机制？
目前，人类已知的是：当禁食时间达到 12 个小时以上，人体就会开始分解脂肪。
这也是节食能够减肥的原因所在，即脂肪会分解成为脂肪酸，在人体饥饿状态之下充当身体器官的养分。
但是，对于大脑等重要器官来说，它并不能采用脂肪酸作为养分。这时，人体会使用脂肪酸再造一个新的代谢物——酮体。
酮体，是肝脏通过脂肪酸发生氧化之后加工的产物。近年来，人们发现酮体具备提神健脑的作用。当然，饥饿是否真的会让脑子变得更加灵活，目前依然需要进一步的科学探究。
而杨浩君希望研究的是：在饥饿状态之下，肝脏如何调动细胞中的蛋白，并把酮体制造出来？
在饥饿状态之下，人体内的各种代谢进程都会放慢。而在本次研究之中，她和所在团队发现了一个特异性的 mRNA 翻译调控机制，并发现一个新的调控通路。
简单来说就是：脂肪酸激活了一个 mRNA 翻译调控机制，而这个调控机制能够特异性增加产生酮体的代谢通路中需要的蛋白。
后来，她和同事又把上述研究推广至“类禁食”饮食——生酮饮食上。
生酮饮食，是近年来开始流行的一个饮食模式，旨在达到减肥目的。生酮饮食指的是：通过食用高脂肪、低碳水的食物，来让身体“以为”处于饥饿状态，从而通过分解脂肪来产生酮体。
此外，生酮饮食也被用于癌症治疗之中，原因在于有一些类型的癌细胞主要使用糖类作为养分。
但是，有一些癌细胞比如胰腺癌细胞，则可以使用酮体作为养分来实现增长。
所以该团队的设想是：能否把上述新发现的通路作为靶点，在生酮饮食的情况之下，控制身体中酮体的产生，从而把胰腺癌“饿死”？
后来，课题组在小鼠模型中测试了这一猜想。具体来说：他们把载有人类胰腺癌肿瘤的小鼠，分别采取普通饮食和生酮饮食的饮食方式。
然后，给一部分老鼠注射能够翻译和调控 mRNA 的药物（目前该药物正处于临床实验阶段）。
结果发现：仅采取生酮饮食的方式、或仅采取药物注射的方式，都不能针对肿瘤产生效果。
但是，同时使用生酮饮食方式和抗 mRNA 翻译调控药物时，肿瘤得到了显著抑制。
为了进一步理清“饥饿引起的特意 mRNA 翻译调控”对胰腺癌的抑制调控，她又和同校的其他教授合作，利用质朴分析、分子生物学、分子模拟等技术，发现了这个抗癌调控的分子机制。
即在生酮饮食的情况之下，使用针对 mRNA 翻译调控的药物，一方面可以降低肝脏中酮体的产生，在营养方面限制肿瘤细胞，另一方面可以直接抑制胰腺肿瘤细胞中的癌基因，这也说明本次成果能被用于胰腺癌靶向治疗。
总的来说，该团队发现了一个调控酮代谢新机制，并且这个机制可以被药物所抑制，故能用于酮代谢的相关的肿瘤治疗之中。
（来源：Nature）
杨浩君是第一作者，美国加州大学旧金山分校大卫·鲁格罗（Davide Ruggero）教授担任通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Nature）
后续，一方面他们将进一步研究分子机制，希望能够发现更多的靶点蛋白，从而将其用于药物研发。
另一方面，他们将基于在胰腺癌中的发现，探明本次所发现的机制在其他癌症中的影响。
比如将本次成果用于和糖尿病相关的“酮酸中毒”之中。酮酸中毒，是一种酮分泌过多所导致的病症。
未来，课题组希望探明当使用靶向药抑制 mRNA 翻译调控的方法，能否让酮酸中毒得到缓解。
与此同时，杨浩君对于禁食和长寿的关系也很感兴趣，因此也会研究本次通路和衰老引起的代谢病的关系。
参考资料：
1.Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07781-7
排版：刘雅坤
