2022年1月，57岁的晚期心脏病患者大卫·贝内特接受了一颗经过基因编辑的猪心脏，成为人类历史上首位接受猪心脏移植手术的患者。但遗憾的是，贝内特术后2个月在美国马里兰大学医学中心去世，当时并未公布死亡原因。最近，著名医学杂志《柳叶刀》发表的一项研究揭示了猪心脏移植失败的一些原因，猪心脏隐藏的病毒可能是主因。
其实，科学家对异种器官移植的研究已经持续了许多年。那么，异种器官移植究竟难在哪儿？人类器官移植的困境真能在动物身上找到突破口吗？我们请知名科普作者张田勘来说一说。
（1）首位接受猪心脏移植的患者为何死亡
马里兰大学医学院外科学教授、心脏异种移植项目主任穆罕默德·毛希丁、猪心脏移植手术医生巴特利·格里菲思主导了死亡原因调查。
根据医疗团队的调查，贝内特死亡的主要原因是突然发作的心力衰竭。有几个重叠因素导致贝内特出现心力衰竭，包括他在移植猪心脏前的健康状况不佳，让其免疫功能严重低下，以致无法使用异种移植有效抗排斥医疗方案。在此情况下，贝内特的免疫系统很难容得下移植的猪心脏。患者的组织学、免疫组织化学染色和单细胞RNA分析方面都发现了排斥反应症状。而直接的证据来自尸检，结果显示，贝内特体内有广泛的内皮损伤，表明存在抗体介导的排斥反应。这也进一步说明，移植的猪心脏受到了患者免疫系统产生的抗体的排斥。
另外，患者在移植后使用的静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（一种含有抗体的药物）也可能导致心肌细胞受损。为了预防感染，在移植后的第二个月，患者注射了两次免疫球蛋白，这种情况引发了他对猪心脏的免疫激活反应。
还有一个明显的原因是，猪心脏中存在猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒，它们可能导致移植心脏出现功能障碍。在患者降低抗病毒治疗方案的强度后，病毒被激活，引发了导致细胞损伤的炎症反应。
患者死亡的另一些原因是此前就已经提出来的，如美国《新英格兰医学杂志》在2022年6月22日刊登的一篇论文指出，贝内特移植猪心脏后，不只是发现了此前体内未曾有过的猪巨细胞病毒，且其去世后心脏重量几乎增加了一倍，从328克增加到600克。死者的心脏中还出现了纤维化组织，伴有红细胞外渗现象。同时，在贝内特肺部还发现了人类疱疹病毒（HHV-6）。美国《麻省理工科技评论》发表文章称，患者的死亡原因可能是移植的基因编辑猪心脏中存在病毒，作者认为，猪巨细胞病毒是一种可预防的感染，意为这次移植失败本可以避免。
以上所有因素都可能导致贝内特的死亡，但猪心脏所隐藏的病毒可能是更重要的原因。目前，研究人员还没有完全确认患者死亡的原因，只是提出了多种相关因素，让大家知道目前人体还容不下猪心脏。尽管如此，贝内特的手术医生格里菲思仍然表示，希望下一位患者不仅能够通过移植存活更长时间，还能够恢复正常生活数月甚至数年。
（2）从非人灵长类动物开始的异种器官移植
器官移植分为同种和异种，前者是把同一类动物甲个体的器官移植给乙个体，即同种异体移植。人类最早有明确记录的同种异体器官移植发生在16世纪晚期，意大利外科医生加斯帕尔·塔利亚科齐移植了不同个体的部分皮肤。但是，正式且成功的同种异体器官移植发生在1954年12月，美国的约瑟夫·默里医生在不使用抗排斥药物的情况下，成功进行了第一例同卵双胞胎肾移植手术。1990年，默里因在“器官与细胞移植”方面的贡献与唐纳尔·托马斯分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。
而异种器官移植是指把不同类（异种）动物的器官相互移植，最早有记录的是1905年法国医生Princeteau将兔的肾脏切成薄片植入一个肾功能衰竭的儿童体内。虽然术后移植肾排尿良好，但患儿仍于16天后死于排斥反应引发的肺部感染。
近些年，异种器官移植的呼声变得越来越强烈，其主要原因是同种的人体器官供者奇缺，动物器官则相对容易获得，且受到的伦理制约较小。为此，研究人员进行了大量试验。
可以对人进行异种器官移植的动物有不少，如狒狒、猩猩等非人灵长类动物。最初，非人灵长类动物的确是异种器官移植研究的首选，因为它们是人类的近亲，人类对其器官的适应和接受性更好。在这样的思路下，一些研究团队开展了试验，并有了一定的收获。
1964年，美国的Keith Reemtsma医生给一名肾衰竭的教师移植了黑猩猩的肾脏，同时给予硫唑嘌呤、糖皮质激素、全身照射等免疫抑制治疗，术后患者康复并重返教师岗位。但患者最终只存活了9个月，原因是免疫排异产生的电解质紊乱。1984年，美国罗玛-林达大学医学院的Leonard Bailey医生将一个狒狒的心脏移植给了一个出生12天患有左心发育不全综合征的婴儿，但术后11天患儿出现呼吸急促及明显的心肌损伤，同时其免疫系统对狒狒的心脏产生严重排异反应，于术后21天死亡。
除了免疫排异，安全问题也让人十分担心，移植非人灵长类动物的器官具有引发额外疾病的风险。例如，猴子体内潜藏着诸如埃博拉、马堡病毒和猴免疫缺陷病毒（SIV），大家熟知的艾滋病病毒就来源于猴免疫缺陷病毒。因此，即便灵长类动物的器官能移植给人，其器官内的病原体也是一个很大的安全问题。
（3）基因编辑猪器官仍未解排异难题
由于非人灵长类动物用于异种器官移植比较昂贵，科学家开始探寻其他动物尤其是猪在异种器官移植上的可能。相较而言，猪的器官大小与人体较为匹配。理论上，猪的大多数器官都可以移植给人，包括角膜、皮肤、关节、肌腱、韧带、肾脏、心脏、肝脏、肺脏等。
1993年，美国匹兹堡大学北美器官移植中心的库珀等人发现，在移植猪器官后的几分钟内，人类免疫系统会启动免疫排异反应，引起人类机体产生抗体，进而导致血栓形成。引起免疫排异的抗原是一种猪器官的细胞表面抗原，即一种糖分子，称为“α-1，3-半乳糖”，这是器官排异反应的启动因素。“α-1，3-半乳糖苷转移酶”则是产生这种糖必需的酶，理论上讲，如果抑制这种酶或敲除这种酶的基因就可以避免排异反应。
从2015年到2019年，美国哈佛大学科学家乔治·丘奇团队通过使用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功敲除了猪体内的“α-1，3-半乳糖苷转移酶”，以及猪体内的猪内源性逆转录病毒（PERV）的基因、猪器官上的血管细胞粘附分子（VCAM）基因，还添加了两种人类基因，以帮助抑制血栓的形成，最终创造了可供移植的转基因猪。之后，研究人员用转基因猪的器官在动物身上进行了试验。其中一个试验是将转基因猪的心脏移植给一只狒狒，尽管狒狒只存活了195天，但也算是获得了初步成功。
经过前人大量的探索和积累，才奠定了2022年1月对贝内特进行猪心脏移植的基础。研究人员对采用器官的猪的基因进行了10处修改，其中，对4个基因进行了敲除或灭活，其他6个基因则与人类基因相似，只为让转基因猪器官更能为人体接受。尽管如此，猪心脏移植手术还是随着受者死亡而失败了。
为何人类看好的以猪为代表的异种器官移植，至今还未成功？总结现有失败经验，异种器官移植的核心问题仍然是排异，甚至比同种器官移植的排异更加严重。原因在于，猪器官上的基因、基因编码的多种抗原会引发排异反应，同时猪器官上的病原体和微生物既可能是引发免疫排异反应的抗原，也可能会引发人兽共患病或新的疾病。
在总结贝内特死亡的原因时，主刀的格里菲思医生称，他们计划与负责对猪进行基因编辑的公司一起，进一步研究如何去除猪心脏中的潜在病毒。这表明，猪器官内的各类抗原、病原体都是猪器官移植给人的障碍。而在此之前，他们能够获得医学伦理委员会批准实施移植手术的一个重要原因便是采用了转基因猪，专家们本来认定能由此解决初步的引发免疫排异反应问题。事实证明，这个想法过于乐观。
（4）人与动物器官的“合作”路阻且长
虽然首位基因编辑猪器官受者不幸去世，但在人类器官供应紧张的现实面前，这次手术仍给异种器官移植留下了想象空间。
人类采用猪器官进行移植，是因为此举可以扩大供体器官的来源，挽救更多急需器官移植的人。无论是中国还是美国，每年排队等待供体器官移植的人数以十万和几十万计。仅在2022年，美国就进行了41000例移植手术，其中包括约3800例心脏移植手术，但仍有超过106000人在国家候补名单上等待供体器官，每年有数千人在获得器官前死亡，还有数千人甚至从未被列入名单。中国国家卫健委的数据表明，我国每年约有30万人在等待器官移植，但仅有2万余人能够完成移植，许多患者在无望中苦苦等待。
但在现阶段，由于物种的差异，包括基因、分子、免疫系统和生物屏障等差异，注定了以猪为代表的异种器官移植会异常艰难。
异种之间仅仅就生物屏障而言，采用猪器官有许多跨物种的风险，除了猪巨细胞病毒之外，猪身上还潜藏着流感病毒、猪瘟病毒和猪乙型脑炎病毒，以及绦虫等寄生虫。在家猪和疣猪身上还发现了猪圆环病毒2型，从猪身上也分离到4种主要的流感病毒亚型：H1N1、H1N2、H3N2和H3N1。所有这些都可能造成人生病并导致异种器官移植的失败。因此，科学家需要重点解决的问题是猪器官移植的免疫排异反应，以及猪身上病原体可能诱发人类患病的风险。
另外，猪器官的使用还涉及年限等问题。由于是异种器官，猪的生命年限和器官生理功能与人不一样，这就难以保证猪器官移植到人身上能完全发挥理想中的作用。例如，猪和猪器官比人和人器官的寿命短得多，一只猪的寿命最多不超过15年，如果把其内脏移植到人身上，15年很可能就是其极限。
目前，人的肝脏移植受者最长存活时间已超33年，肾脏移植受者可以存活更长，世界上已知的亲属活体肾移植患者存活时间最长近40年。仅以存活年限来衡量，移植猪器官估计得比移植人器官要多实施几次，这显然会带来更多的风险。此外，由于是异种器官，在排异反应发生后，受者所服用的抗免疫排异药物剂量也较大，可能影响其生活质量和存活年限。
即便未来各种技术问题能全部解决，把猪器官移植到人身上也面临伦理和心理接受问题。一个显而易见的问题是，接受了猪器官移植的受者，是否会在自己或旁人的观念中，成为一个不完整的“人”？所以，在今后接受猪器官移植前，很有可能会多一个流程——医生对受者及其亲属进行心理疏导，至少要在伦理上消除思想顾虑。
总之，把动物器官移植到人身上显然比采用人的器官要复杂得多，技术难题也更多，仍需长期而艰难的探索。据媒体披露，现在美国仍有数十人在排队等候批准猪心脏移植手术，不过，在没有找到完善的解决方案之前，猪心脏或其他器官的异种移植手术想获得成功，可能还需要等待较长时间。
（供图：视觉中国）
