【编者按：中国医药产业已步入创新驱动的全新时代，伴随全球颠覆性科技突破迭出，各类新技术、新疗法成为研发热门，也成为资本竞逐的焦点。第一财经特此展开前沿医药系列研究，力图多角度解读国内创新药，特别是创新生物技术各细分领域的发展趋势与投资前景。】
新冠疫情令mRNA疫苗广为人知，也令小核酸药物进入更多人视野。
受限于递送技术尚不成熟，目前小核酸药物靶点仍主要局限于肝脏组织，适应症多为罕见病和遗传病。但专注于医药投资的青侨阳光基金经理林伟认为，核酸药物已成为全球生物药研发第三波浪潮的核心，即使是目前局限于肝靶点的阶段，应用前景也不可估量，尤其是在降脂降压等慢性病领域。
被称为“RNA疗法第一股”的圣诺医药（02257.HK）董事长陆阳博士对第一财经表示，以siRNA药物为首的新型核酸疗法拥有巨大潜能，一旦突破肝靶向限制，其广泛应用场景将带来可观市场空间，尤其在肿瘤治疗方面，未来需求及发展空间巨大，“对标单抗药物发展进程，核酸药物市场规模仍有很大潜力。”
小核酸药优势突出，递送技术是关键
核酸（nucleic acids）是一种生物大分子，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），其中能够用于疾病预防和治疗的，被统称为核酸药物。小核酸药物是指长度较短，碱基或碱基对少于30的单链或双链核酸药物分子，主要通过碱基互补配对作用于细胞内的mRNA，进而调控蛋白质表达来达到治疗效果。
由于直接作用于基因表达调控层面，相比于靶向蛋白质的疗法，小核酸药物具有研发周期短、成功率高、体内毒性低，药效时间长等诸多优点。尤其是在长效性方面，目前已上市的部分小核酸药物有效性达到6-9个月，是小分子化药和抗体药物所难以匹敌的。
覆盖靶点范围广规模大，潜在适应症广泛是小核酸药物另一大优势。由于对蛋白靶点有特殊结构要求，目前小分子化药和抗体药物可靶向的人体蛋白仅有数百个，而小核酸药物以RNA为靶点，已知靶点达到数千个，这意味着小核酸药物潜在可治疗适应症更为广泛。
目前小核酸药物以小干扰核酸（siRNA）、反义核酸（ASO）两大技术路径为主，其中反义核酸由于发现较早，在小核酸药研发中占据主导地位，目前已有9款药物获批上市。核酸干扰（RNAi）机制于1998年被发现，虽然起步较晚，但在治疗效率、安全性以及长效性方面优势更为突出，由此吸引了越来越多企业入局，逐渐成为最热核酸药赛道，目前已有5款来自行业旗舰公司Alnylam的siRNA药物获得美国和欧洲监管部门批准进入市场，其他多数仍处于不同的临床阶段。
据平安证券，递送技术是小核酸药物成药的关键。其中，有疗效的ASO已经过大量化学修饰，递送载体的需求并不必要。而siRNA药物由于其RNA分子在体内易于分解，采用高效率的跨细胞膜载体递送技术是主流趋势，也是该项技术研发的重要瓶颈所在。
陆阳对第一财经表示，“递送技术的突破极具挑战性”，一项合格的递送技术需要同时保证精准递送、维持药物活性并具有较高的安全性。但由于个体差异，即使是同一药物递送技术，在不同人体内，以及针对不同适应症时都可能产生不同效果。因此，核酸药递送技术真正投入到临床应用中需要长期的技术积累和突破，而目前国内小核酸药企业多采用fast-follow策略，主要原因就是递送技术上无法取得创新性突破。
市场仍处发展早期，核酸药应用前景被看好
受限于递送技术尚不成熟，目前小核酸药物靶点仍主要局限于肝脏组织，适应症更多集中在遗传病、罕见病以及个别肝相关慢性疾病，覆盖患者群体规模较小，市场仍处于刚刚起步阶段。
平安证券统计显示，截至2020年，全球小核酸药物销售额在35亿美元左右，其中销售额最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza，作为全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020年实现收入20.52亿美元。
但小核酸药物的未来市场潜力被普遍看好。青侨阳光基金经理林伟认为，即使是目前局限于肝靶点的阶段，核酸药物应用前景也不可估量，尤其是在降脂降压等慢性病领域。在降脂方面可能还会面临单抗等其他药物的竞争，但在高血压以及ATTR疾病治疗方面，肝靶向的小核酸药拥有无可比拟的优势。一旦突破，将为核酸药物打开可观市场前景。
“100亿美元左右的市场规模大抵相当于单抗药物在历经十年发展后（2010年）所达到的水平，时至今日，仅阿达木单抗（humira）单款药物市场规模就已突破200亿美元。”陆阳表示，小核酸药物目前依然处于发展早期，市场规模的拓展还有赖于人们对于核酸药物的认知和接受度，同时还需要加大力度拓展适应症覆盖范围。
陆阳介绍，目前siRNA药物比较清晰的拓展方向主要是慢性疾病领域，比如在高胆固醇、高血压、糖尿病等疾病领域的应用都指日可待。未来siRNA药物研发路径的突破方向有两个，一个中枢神经系统，指向脑科疾病，如帕金森、阿尔茨海默症等，另一方向则指向肿瘤治疗领域。“到目前为止，肿瘤治疗的临床需求远没有满足，且肿瘤治疗的需求将长期存在，这给siRNA药物治疗留下的市场空间也非常可观”。
光大证券此前测算，综合传染病、慢性病、肿瘤三大领域5种适应症，除去mRNA新冠疫苗以及罕见病核酸药物，到2034年预计国内小核酸药物市场规模将达到千亿元人民币。
国内核酸药行业迎第二波发展热潮
长期以来，中小型Biotech公司是推动小核酸药物技术进步的主要动力，目前在全球范围内有15家企业专注于小核酸药物的研发，其中包括圣诺医药、瑞博生物等5家国内企业。
据悉，国内核酸药物行业近20年来共经历了两波发展高潮，第一波是在2007年小核酸药物研究获得诺奖之后，国内大量生物科技公司或通过自身研发，或通过技术引进等方式进入核酸药领域；2018年来国内创新药发展迎来第二波高峰，大量专家及科研人员回国创业，有近20家公司进入核酸药领域，但其中绝大部分依然是通过license in的方式引入项目进行开发。
陆阳认为，尽管这些药物已在国外开展临床试验，但多数项目仍然面临挑战，凭借这一方式进行国内研究，失败风险较高。相比之下，一些全球布局，同时在国内外推进技术研究，基本功比较扎实的企业，更可能在这一波核酸药发展浪潮中获得成功。
林伟则认为，在核酸药领域，技术路线、递送技术代差优势、先发卡位优势，是构成企业核心竞争力的关键因素。在当前递送技术尚不成熟，未形成代差优势的情况下，所选择的技术路线将构成核酸药企业的核心竞争力，相比之下，siRNA技术路线的企业更具优势。
陆阳执掌的圣诺医药目前布局了多肽纳米颗粒（PNP）、新型GalNAc siRNA以及呼吸道给药等多个技术平台，用于开发广泛的肿瘤和纤维化疾病药物，其中公司在PNP领域的研究处于全球领先地位。
陆阳表示，公司追求通过多肽纳米递送技术，将核酸药适应症拓展至肿瘤治疗领域。目前在该领域的研究采取稳健策略，从相对较为轻微的皮肤鳞癌介入，逐步验证靶点的准确性以及药物的安全性。公司目前在研的16款候选药物中，核心产品STP705是一种双靶点TGF-β1/COX-2抑制剂，其针对非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的管线目前处于美国临床IIb期，针对增生性瘢痕（HTS）的管线亦已在美国启动IIa期研究。
瑞博生物是国内另一家核酸药龙头，已建立小核酸药物全技术链整合研发平台。2022年9月19日，瑞博生物宣布自主研发的以PCSK9为靶点的小核酸药物（RBD7022注射液）获批在中国开展首次人体临床试验，该药是一种针对高血脂症的GalNAc缀合的siRNA药物。
此外，腾盛博药（02137.HK）从Vir引进的BRII-835是一款靶向HBV高度保守DR2区的siRNA，可抑制多种乙肝蛋白的表达，目前II期临床已完成；舒泰神（300204.SZ）在研的具有自主知识产权的STSG-0002为一款针对乙肝病毒的shRNA药物，当前正处于临床I期并已完成部分入组，全球范围内迄今尚无相同靶点基因药物获批上市。
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