全球看武汉｜回看20年前：美国对军营中呼吸系统疾病的关注

原标题：全球看武汉｜回看20年前：美国对军营中呼吸系统疾病的关注

2020年2月24日，韩国国防部表示，有11名军人确诊感染新冠肺炎，涉及四个军种多地多部队，并升级管控措施，防范病毒在军营内传播。新兴呼吸道病原体的出现、旧有病原体对抗生素耐药性的增加以及有效疫苗的缺失，都可增加军营中呼吸道疾病的发病率。

本篇编译文章来自美国疾控中心，

原文

发表于1999年5-6月期《Emerging Infectious Diseases》杂志（Emerging Infectious Diseases，Vol. 5, No. 3, 1999）。回看20年前，美军对呼吸系统感染病卷土重来如临大敌，视之为新兴威胁，对今时今日的世界仍不失为警诫。论文对六种呼吸道病原体

（腺病毒、流感病毒、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肺炎支原体和百日咳杆菌）

开展研究，要点包括：6种呼吸道病原体引发的疾病及带来的影响；美军为控制疫病在军营中流行所付出的努力；当时可用的检测手段和治疗方法；诊断检测的局限性和对疫苗研发的需求。编译时有部分删节。

呼吸道感染是美国成人最常见的急性感染疾病，是门诊就诊的主要病因，也是美国军人住院治疗的主要感染性疾病

（占比25% - 30%）

。由于拥挤而密集的空间、紧张且高压力的环境，以及在疾病流行区与呼吸道病原体的接触等诸多因素，受训新兵和新调动的部队尤其容易感染呼吸道疾病。

(如图1)

。近期腺病毒疫苗

(4型和7型)

产量下降，病原体对抗菌药物的敏感性也发生了变化，加之新兴呼吸道病原体的威胁，种种因素令美国军人易感呼吸道疾病的发病率提升。本文对军队特别关注的6种主要呼吸道疾病病原体的流行病学变化和其相关控制措施加以回顾。

图1 1991年－1994年每10000人中因急性呼吸道疾病而住院比例

（绿色曲线代表美国陆军新兵，平均年龄19岁；蓝色曲线代表美国年轻成年人，年龄在14-44岁之间）

注：美国陆军新兵的估值是根据每100个训练周的发热急性呼吸系统疾病发病率百分比换算。

腺病毒

20世纪50年代在美国士兵的腺样体组织中发现的呼吸道疾病病原体与鼻炎、咽炎、结膜炎、肺炎和非典型肺炎有关，随后被确认为腺病毒。1958年，大约10%的新兵因腺病毒感染住院。冬季腺病毒感染发病率最高，占所有因肺炎住院新兵的90%，占所有呼吸道疾病的72%。与类似情况的平民人口相比，新兵感染腺病毒的几率更大，大多数感染发生在军事训练的最初3周。在47种腺病毒血清型中，4型和7型占多数。

1971年，美国国防部(DoD)开始常规使用4型和7型肠溶疫苗，至今仍然非常有效。最近，4型和7型腺病毒疫苗的唯一制造商停止生产，导致无疫苗可用。腺病毒疫苗的缺乏造成军队中急性呼吸道疾病流行数量的急剧增加，新兵尤为显著。最近，在两个无可用疫苗的新兵中心发生了大规模急性呼吸道疾病的蔓延。

腺病毒在军人中爆发的生态学和病理学特征尚不清楚。可获得的监测数据大多超过了20年。为更好地了解腺病毒血清型的分布、感染风险和疫苗缺乏后的病原体动态，已经在5个军事训练中心建立了三方腺病毒监测

（tri-service adenovirus surveillance）（如图2所示）

。早期数据表明，4型和7型疫苗仍然有效，但非疫苗血清型普遍存在，因此在新的疫苗开发战略中应予以考虑。从1996年10月到1998年5月，在3212例有症状的新兵中，超过55%感染了腺病毒。最常见的是4型

(占比46%)

、7型

(占比32%)

、3型

(占比13%)

和21型

(占比5%)

。在有急性呼吸道感染症状的受训新兵中，未接种疫苗的人员对感染腺病毒4型和7型阳性的风险更大

（阳性比= 41.2）

。腺病毒的分离和鉴定能力已经提高，但简单快速的分子诊断技术尚待开发。

图2 美国国防部医疗机构和新兵招募训练营中新兴呼吸道病原体的监测情况

包括侵入性肺炎链球菌(分型和抗生素敏感性研究)；化脓性链球菌(分型与抗生素敏感性研究)；腺病毒(分型研究)。

流感病毒

自20世纪50年代对现役人员采取年度流感疫苗接种政策以来，大规模的流感疫情基本已结束。然而，病毒新毒株导致疾病和死亡的可能性仍然存在。在1918年的最后3个月里，一场甲型流感蔓延影响了569470名海军人员中的106897人

(占比18.8%)

，估计病死率为4.5%。新兵中，肺炎的病死率特别高。例如，1918年9月开始的30天内，44605名海军新兵

（伊利诺伊州）

中有9623人

（占比21.5%）

患流感，924人死亡。肺炎患者的病死率最高

（占比48%）

。尸检发现，链球菌通常与肺炎相关，这表明，此次流感蔓延期间，训练营中的病原体可能加剧流感疾病和死亡。

即使每年都使用流感疫苗，基于实验室的监测也至关重要。1996年2月，一艘载有600名船员的美国海军舰艇估计有42%的甲型流感发病率，尽管95%以上的船员接种了年度流感疫苗

(K. Earhart, pers. comm.)

。那年冬天的年度疫苗

(疫苗型号A/Johannesburg/33/94-like [H3N2]和A/Texas/36/91-like [H1N1])

并不能抵抗当年导致船员感染的A/Wuhan/359/95 [H3N2]菌株。

最近在香港爆发的H5N1型流感，促使人们对检测流感病毒新毒株的能力加以回顾，目前只有空军正在开展一项基于实验室的监控计划。自香港爆发流感以来，全球流感监测网络已建立。全球来看，20多个医疗设施和实验室都在收集流感病毒分离株以供研发

（如图3所示）

。此外，美国对流感高危军事训练地点开展监测，以迅速发现疫情。这种早期预警系统使得公共卫生官员得以采取改变疫苗抗原、使用抗病毒药物以及其他措施来控制疫情蔓延。

图3 美国国防部参与流感监测的军事站点

肺炎链球菌

引入青霉素之前，肺炎链球菌引发的感染很常见，而且通常是致命的。冬季流感爆发之后，拥挤的兵营中屡屡出现肺炎大范围流行。1918年，美国伊利诺伊州的一个军营中，肺炎链球菌感染持续流行1个月，导致2349例住院，死亡率高达50％。从1960年代到1980年代，肺炎链球菌感染甚少在军营出现，但1990年代却又呈抬头之势，在加州南部、北卡罗来纳州和地中海的船员中都有发生。

肺炎链球菌感染具有多种临床特征，包括肺炎、脑膜炎、脓胸、菌血症、结膜炎、鼻窦炎、关节炎和中耳炎。自从引入青霉素以来，由肺炎链球菌引起的呼吸道疾病的流行大大减少，但仍然是一个威胁。为了防范疫情暴发，军方以肌肉注射苄星青霉素G

（120万单位）

作为大规模预防手段。但是，这种干预措施的效果及其对抗生素耐药性的影响

（当时）

尚未得到充分评估。1991年，美军流行病学委员会向肺炎链球菌感染高危人群推荐了肺炎球菌疫苗

（23价多糖）

。由于其成本高昂以及针对健康年轻人的疗效尚不确定，仅为某海军陆战队机构的新兵提供了疫苗接种。

在过去的20年中

（译注：本文发表于1999年，指的是在此之前的20年）

，全世界都报道了耐青霉素的肺炎链球菌

（中度和高度耐药菌株）

以及耐多药菌株的出现。最近，来自韩国的调查人员报告，在131种民间临床肺炎链球菌分离株中，有70％具有青霉素耐药性。基于当前监测数据，耐青霉素性肺炎链球菌对美国军人及其家属的公共健康威胁正在增加。华盛顿特区的沃尔特里德陆军医学中心

（Walter Reed Army Medical Center）

报告说，耐青霉素的肺炎链球菌分离株所占百分比从1990年的0％增加到1994年的36.2％。

1989-1990年冬季，加州彭德尔顿营海军新兵中出现疫情爆发，报告有128例肺炎。此次疫病催生了采用苄星青霉素G大范围肌肉注射和接种肺炎链球菌疫苗的预防措施。不久之后，在美国陆军游骑兵中，以及意大利水域的两艘海军舰船的船员中，又出现了小规模的肺炎链球菌性感染。撰写本文之时

（1999年3月）

，正在接受流行病学调查的陆军新兵中又发生了肺炎球菌性肺炎。上述最近出现的肺炎球菌流行病，可作为不断变化的流行病威胁的证据：肺炎球菌性肺炎的威胁，自1950年代抗生素投入使用之后，已为人类所控制，现在看起来卷土重来。

抗生素耐药性的增减和疫情的频现，促使人们对侵袭性肺炎链球菌感染进行监测

（图2）

。

化脓性链球菌

美国军人经常因化脓性链球菌引发咽炎和急性风湿热流行，并伴有其他伴随疾病，例如肺炎、败血症、多发性肌炎、坏死性筋膜炎、猩红热和肾小球肾炎。历史上看，由于生活条件有限，新兵一直承受化脓性链球菌感染的高风险。二战中，疫病尤为严重，海军报告约有100万例化脓性链球菌感染和21000例急性风湿热病例。

1948年，Massell等人报道口服青霉素治疗急性咽炎可预防急性风湿热。进一步的研究证实，单次肌内注射苄星青霉素G可以预防广泛的化脓性链球菌感染引发的疾病和慢性后遗症。但是，1989年化脓性链球菌咽炎仍然在海军陆战队新兵中流行，那些因青霉素过敏而无法注射的新兵成为化脓链球菌的寄主。这一发现促使海军采用口服红霉素作为对青霉素过敏的新兵的预防性疗法。另一项基于血清学证据的研究表明，每周口服500 mg阿奇霉素可对化脓性链球菌产生有效预防。

自从引入抗生素预防以来，化脓性链球菌感染在平民和军方的流行都呈先降低又重现的趋势。急性风湿热在美国各地流行。此外，全美每年估计出现1万例严重的化脓性链球菌疾病，如坏死性筋膜炎和链球菌中毒休克。侵袭性链球菌疾病的增加，可归因于化脓性链球菌的强毒株在特定人群中的流行。

尽管抗生素的预防有效，但化脓性链球菌仍然是军人细菌性呼吸道疾病的主要原因。化脓性链球菌感染相关的危险因素包括：新兵入伍、拥挤、缺乏预防、与病菌携带者密切接触，以及与未接受抗生素预防性治疗的新兵密切接触。

预防性口服红霉素或阿奇霉素，可能会促成地方性链球菌对大环内酯类药物产生耐药性。位于加利福尼亚州圣地亚哥的海军医学中心在1997年3月至4月间收集的50株临床分离株中，有5株

（10％）

对红霉素具有抗药性。

已建立起三方监控体系

（Tri-service surveillance）

，以明确抗生素耐药模式，并确定化脓性链球菌的哪些血清型会引发临床疾病

（图2）

。来自8个一线军事医疗机构的数据，将被用于监测耐药性并制定替代的预防策略，开发出快速诊断测试方式和制备疫苗。

肺炎支原体

二战期间，军人的急性肺炎通常比大叶性肺炎症状轻。胸部X光片显示，尽管肺部大范围受累，但患者并未出现高烧、胸膜炎性胸痛或由肺炎链球菌引起的肺炎性征象。1943年，上述急性肺炎被认定为原发性非典型肺炎，在为期三个月的培训中，导致44%海军新兵受到感染。1944年，从来自一位非典型肺炎患者的样本中检测到肺炎支原体。此后不久，肺炎支原体被认定为美军急性呼吸道疾病的主要原因。

肺炎支原体是咽炎和支气管肺炎的常见病因，也可能引起暴发性肺炎、心脏病、关节炎、皮肤病和中枢神经系统疾病。密集环境中的军人感染风险特别高。1970年代，高达57％的美国新兵出现急性感染，从1960年代到1990年代，新兵中多达56％的肺炎病例可归因于肺炎支原体。由于在军事机构中通常无法针对肺炎支原体开展培养和诊断测试，因此通常无法识别出肺炎支原体，从而针对疾病治疗开出了无效的抗生素。

防范肺炎支原体流行的方法甚少。25年前的几项研究表明，预先存在的抗体滴度可以预防感染，并且对候选疫苗开展了测试。1965年，通过对亲密接触者使用10天土霉素

（每天4次）

来预防感染取得了成功，但不切实际。最近在美国海军陆战队中开展的研究表明，每周口服阿奇霉素

（500毫克）

对肺炎支原体感染产生64％的保护作用

（基于血清学检测）

。为了评估肺炎支原体的流行病学及其对军人的影响，需要可靠的诊断测试，并加强对其监测。

百日咳杆菌

在研发出可用疫苗之前，百日咳杆菌对儿童产生了很大威胁。考虑到全细胞儿童疫苗的有效性，年龄较大儿童和成人的百日咳发病率增加。百日咳杆菌导致的成人感染虽然通常是轻度的，但也可能会导致感染者丧失工作能力。没有可供成人使用的百日咳疫苗。

百日咳杆菌会对军人产生影响。1989年针对咳嗽时间长达7天或更久的海军受训人员开展研究，其中18%为百日咳杆菌感染。百日咳杆菌在军营中流行的潜力，已通过在其他密闭空间人群中暴发得到证实，比如在护理机构中接受服务的人群，发病率高达91%。由于培养和聚合酶链反应诊断测试可能是阴性的，成人的感染通常难以确认。血清学方法虽然经常在流行病学中使用，但并未标准化，临床实验室也未常规采用这些方法。

一些临床医生观察到，感染者的密切接触者口服红霉素可起到预防作用。但使用红霉素预防也存在诸多副作用，其价值受到质疑。新的脱细胞百日咳疫苗目前批准仅供婴儿和儿童使用，正在研究是否可供成人使用。

结论

由于处于密集环境之中和特有压力之下，军人容易感染呼吸道疾病，其风险通常超过普通同龄人。腺病毒、流感病毒、化脓性链球菌、肺炎链球菌和百日咳杆菌尤为麻烦。病原体控制措施（其中许多是20多年前开发的）受到以下威胁：疫苗生产能力不足；病原体毒力变化；病原体抗生素敏感性变化；人群免疫力变化；缺乏识别呼吸系统疾病病原体的实验室基础设施；缺乏评估崭新诊断和控制措施的实验室基础设施。

需要基于实验室的强大监控计划来迅速发现新问题。监控计划程序必须得到快速而准确的实验室诊断测试的支持。必须使用监控数据来指导崭新干预措施（尤其是疫苗）的开发和评估。

（限于篇幅，略去参考文献）