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近日，Nature系列刊物Scientific Reports在线发表了上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室赵一雷教授研究小组的文章“Mechanistic investigation on ROS resistance of phosphorothioated DNA”（doi: 10.1038/srep42823）。该研究通过体内/体外实验和理论计算相结合的方法，揭示了磷硫酰化修饰DNA抵抗活性氧自由基（ROS）的选择性和特异性。该成果是与生命学院邓子新院士团队白林泉教授、汪志军和梁晶丹副研究员合作完成，博士研究生吴婷婷、黄强分别为论文的第一和第二作者。
自上世纪末邓子新院士等发现链霉菌DNA的内源性磷硫酰化修饰以来，科学家们对这种新型表观遗传生理修饰的生物学功能非常感兴趣。邓子新院士团队由德林教授和贺新义研究员发现了它与DNA限制性内切酶形成限制-修饰系统；汪志军和梁晶丹副研究员等于2012年在Nucleic Acids Research率先报道了DNA磷硫酰化修饰的抗氧化生物学功能（doi:10.1093/nar/gks650），但由于其机制机理尚未深入解析，因此颇受质疑；同时，在核酸药物开发研究中，常见硫代磷酸寡聚核苷抗核酸酶水解的报道，然而人们对其抗氧化性不置可否。
赵一雷研究小组从DNA磷硫酰化修饰阳性细菌抗氧化实验入手，发现在氧化胁迫下细菌体内的8-羟化脱氧鸟苷（8-OHdG）和谷胱甘肽氧化水平要显著低于阴性对照菌株，同时DCF荧光检测结果显示阳性菌体内ROS水平相对较低。从阳性菌株中提取到的磷硫酰化质粒，在体外氧化转化实验中显示了选择性抵抗ROS氧化损伤的特性。由于其氧化还原电位适中，在抗氧化过程中没有发生常见的亲氧化（pro-oxidant）副作用；更重要的是，它具有出乎意料的高ROS淬灭效率。其原因可能是，当一个单位磷硫酰化修饰转化为硫酸根和正常DNA磷酸基团时，能够提供高达8电子的抗氧化能力。
理论计算进一步揭示了其抵抗ROS氧化胁迫的独特机制︰通过DNA分子内导电作用，活性氧自由基ROS造成的氧化损伤富集在鸟嘌呤区域，从而被邻近的磷硫酰化修饰基团所捕获，形成PS˙自由基中间体，该中间体进一步水解产出高还原能力的HS˙自由基——它在转化为高价硫化合物（如硫磺、亚硫酸根或硫酸根）时清扫了DNA周边的大量ROS自由基。该ROS触发抗氧化的分子机制，部分解释了细菌为什么需要通过非常复杂和耗能的修饰系统在DNA分子上积累高还原力的磷硫酰化修饰，以及为什么这些磷硫酰化修饰发生在DNA碱基序列上最容易发生氧化损伤的鸟嘌呤碱基附近。论文还讨论了体外超高剂量氧化剂可导致竞争性氧化亚膦酸化，造成DNA单链或双链断裂。
DNA的损伤修复与环境致癌、肿瘤、免疫等健康科学问题紧密相关；DNA磷硫酰化修饰可能是继DNA光复活、切除修复、重组修复等已知修复机制之后的一种DNA预防性化学修饰。从分子机制来说，该修复机制是一种相对简单的ROS触发生物化学过程，不需要多种生物酶的介入，因此这种抗氧化胁迫、抗辐射损伤、抗自由基损伤的独特基因修复机制在抗肿瘤和神经退行性老年疾病的核酸药物开发中具有非常重要的潜力；另外，下游硫化合物产物是否为细胞氧化胁迫信号的问题有待继续深入。该项研究得到了国家自然科学基金创新研究群体项目和面上项目、国家重点基础研究发展计划、微生物代谢国家重点实验室自主研究重点课题、科学工程计算教育部重点实验室和系统生物医学教育部重点实验室的开放基金项目支持。
论文链接：http://www.nature.com/articles/srep42823
